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手机网易彩票软件下载:譽衡生物PD-1單抗Ⅰb期臨床研究數據亮相ASCO-GI 2019

美國當地時間2019年1月17日,譽衡生物在美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO-GI)上首次以壁報的形式發布在研的重組全人抗PD-1單抗GLS-010注射液Ⅰb期擴展期研究的初步數據。以下將為您帶來詳細報道。

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Ⅰ期臨床研究概述

這是一項在中國開展的獨立的、多中心、開放性的Ⅰ期臨床研究,在前期的Ⅰa期(爬坡期)臨床研究中,GLS-010展現了良好的安全性和耐受性,并初步在中國的晚期實體瘤患者中體現了良好療效,支持選定240mg固定劑量組每2周給藥1次(240mg,q2w)作為后續試驗的推薦臨床給藥劑量。此次壁報發布的Ⅰb期(擴展期)臨床試驗中進一步探索了多種晚期實體瘤種療效和生物標記物之間的關系,主要對其中胃腸道腫瘤的部分數據進行了分析匯報。

Ⅰb期臨床研究數據首次發布

在壁報展示會?。ūǜ姹嗪?125),來自北京腫瘤醫院消化內科的龔繼芳主任(沈琳教授課題組)向參會者首次介紹了GLS-010重組全人抗PD-1單抗注射液(GLS-010注射液)Ⅰb期(擴展期)的臨床安全性和療效數據,并分享了臨床實踐經驗,與參會者進行了熱烈的討論。1.png

圖1 北京腫瘤醫院龔繼芳博士(沈琳教授課題組)在ASCO-GI 會場

GLS-010注射液進一步展示了良好的抗腫瘤效果

截至2018年12月6日,共有消化道腫瘤患者24例(其中胃癌10例,食管癌10例,膽管癌4例)接受了GLS-010治療,23例患者進行了治療后腫瘤評估,其中7例達到部分緩解(PR)(胃癌2例,食管癌3例,膽管癌2例),2例疾病穩定(SD)(1例食管癌,1例膽管癌)。7例PR患者中,有5例在治療后首次評估即達到了PR,數據統計截止日,7例PR患者中有5例(胃癌2例,食管癌2例,膽管癌1例)仍處于PR狀態,見圖2。2.png

圖2 受試者接受GLS-010治療后的緩解持續時間

總體安全性數據進一步顯示良好

截至2018年12月6日,中位隨訪持續時間是7.4個月(范圍:2.3~10.4個月),在21位受試者中觀察到治療相關不良事件(TRAE),主要包括血紅蛋白降低 (n=14), 白細胞計數降低 (n=9) 及丙氨酸轉氨酶升高 (n=5)等。TRAE大部分為1級或2級,在3例受試者中觀察到3級以上(含3級)的TRAE。總體來說,TRAE與已上市的PD-1產品上觀察到的治療相關不良事件類似。總體安全性數據良好。

療效與生物標記物數據分析結果

考慮到膽管癌患者的組織學和分子生物學特征與胃癌、食管癌患者差異較大,本次壁報僅對胃癌和食管癌患者的療效和生物標記物之間的聯系進行分析和討論。

 
 

PD-L1

20例胃癌食管癌患者(胃癌10例,食管癌10例)中16例標本合格(胃癌6例,食管癌10例),用于分析PD-L1的表達。其中,11例患者檢測結果為PD-L1陽性(免疫組化分析):PD-L1陽性患者中有2例PR(胃癌1例,食管癌1例),1例SD(食管癌),其余8例患者均為PD(疾病進展)。此次數據分析尚未觀察到PD-L1表達水平與療效之間的明顯關聯。

 
 

TMB

研究公布了組織樣本腫瘤突變負荷(tTMB)和血液cfDNA腫瘤突變負荷(bTMB)分別與GLS-010療效之間的關系??悸塹講迦肴筆槐洌╥nsertion–deletion mutations, Indels)是一組高免疫原性突變,研究進一步分析了組織和血漿樣本的插入缺失突變負荷。

通過對檢測合格的16位受試者組織樣本tTMB及Indel tTMB的分析,結果提示PR/SD組相較PD組有差異趨勢;對檢測合格的19位受試者血漿樣本bTMB及Indel bTMB的分析,提示PR/SD組相較PD組有差異趨勢,見圖3。3.png

圖3  各組受試者中TMB和Indel TMB水平的差異

按四分位法分層,將受試者分為TMB高組(TMB≥75%)和TMB低組(TMB<75%),tTMB-high和tTMB-low受試者ORR都是25%,但bTMB-high的受試者在給藥后ORR獲益明顯高于bTMB-low的受試者,ORR分別是80%(bTMB-high)和7.1%(bTMB-low)。對于Indel TMB-high的受試者,無論基于組織或血漿樣本分析,ORR獲益都顯著高于Indel TMB-low的受試者,表現出更好的預測能力,見表1。

 在本研究的現有數據中,tTMB和 bTMB兩個生物標記物之間的一致性不高,有可能是腫瘤異質性的影響,也可能有其他因素(如取樣時間差、DNA來源(gDNA vs. ctDNA),基因突變頻率等)造成tTMB和 bTMB之間的不同,還有待更深入的研究來進一步論證。

表1 TMB/Indel TMB高組別及TMB/Indel TMB低組別受試者(按四分位分層)的療效分析

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專家點評

北京腫瘤醫院的沈琳教授作為GLS-010的Ⅰ期臨床試驗的主要研究者,有著豐富的胃腸道腫瘤免疫治療的臨床經驗,并曾主持多項國內外大型臨床研究。沈琳教授認為:胃腸道腫瘤是中國最常見的惡性腫瘤之一,其中胃癌和食管癌一直是威脅我國居民健康的主要死因之一。總體來說,在中國胃腸道腫瘤患者的治療領域,未滿足的醫學需求非常迫切。目前,GLS-010重組全人抗PD-1單抗Ⅰ期的臨床數據顯示出很好的應用前景,藥物展現出良好的安全性和耐受性,尤其在胃腸道腫瘤治療上初步展現出令人期待的療效,有待在相關適應證中展開進一步深入研究。

小結

綜上所述,GLS-010在中國人群中進一步展現出良好的安全性和耐受性,在晚期胃腸道腫瘤患者(胃癌、食管癌、膽管癌)中,GLS-010也顯現了良好的療效。安全性數據和抗腫瘤療效數據均支持GLS-010進一步開發。對于中國胃腸道腫瘤患者,TMB,包括bTMB,有可能是比較好的預測療效的標記物,腫瘤的插入缺失突變負荷有可能在預測抗PD-1藥物療效上有一定價值。

展望

譽衡生物首席醫學官孟海津博士表示:譽衡生物在胃腸道腫瘤領域剛剛開啟初步的研究,目前全人抗PD-1單抗GLS-010注射液安全性和療效數據都顯示良好,患者對GLS-010的應答反應也較高,支持繼續深入開發。此次發布的Ⅰb擴展期數據中,也對生物標記物的數據結果進行了初步報道,這是譽衡生物對中國患者生物標記物與胃腸道腫瘤療效之間的關聯分析數據的首次發布。2018年,韓國Jeeyun Lee 與 Won Ki Kang團隊發表在Nature Medicine的文章中報道:tTMB可以很好地預測胃癌患者免疫治療的療效,其回顧性分析也發現基于ctDNA的bTMB具有同樣的預測能力。本次發布的研究數據支持上述文獻的結論,也進一步提示了在中國人群中,TMB,包括bTMB,很可能是有效預測胃腸道腫瘤免疫治療療效的生物標志物,腫瘤的插入缺失突變負荷有可能在預測抗PD-1藥物療效上有一定價值。這為中國胃癌、食管癌患者的精準治療,篩選免疫治療獲益人群提供了本土研究數據支持。

GLS-010注射液未來研發策略

GLS-010注射液,是一款在研的全人抗IgG4抗程序性死亡受體-1(PD-1)單克隆抗體。由譽衡藥業委托藥明生物進行開發,在早期藥物發現過程中采用了全球最先進的第二代轉基因動物抗體發現平臺,產生全人抗體,是一款擁有自主知識產權的創新藥。 

GLS-010是譽衡生物在腫瘤免疫治療領域的第一個進入臨床試驗的抗體藥,從目前臨床數據看來,Ⅰa期已經初步展現了良好的耐受性、安全性和一定的抗腫瘤療效,Ⅰb期胃腸道腫瘤中的數據進一步驗證了其良好的抗腫瘤療效,并將進一步開展生物標記物和療效之間的研究。GLS-010針對復發/難治性霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗也已經啟動,未來將基于中國國情,開展更多適合國人的臨床試驗,包括腫瘤免疫聯合治療等。在2019年計劃遞交首個適應證的上市申請。

據Nature權威學術期刊的最新報道,截至2018年,全球有高達2250項免疫臨床研究項目正在火熱開展中,而絕大多數的聯合治療采用了以PD-1/PD-L1作為基礎用藥的組合方案,充分展示了在這一領域的研發創新潛力和PD-1/ PD-L1的發展余地。同時,也可以看到,在這樣的大環境下,如何更好篩選出從腫瘤免疫治療藥物中獲益的患者,也是很多PD-1/ PD-L1研究急需解決的難題。中國民族創新制藥公司也在緊跟國際步伐,積極努力開發高質量改良生物藥物,同時通過研究中國人群的應答腫瘤免疫反應的生物標記物表達譜,基于國人的用藥數據,進一步提高PD-1等腫瘤免疫治療藥物在不同腫瘤適應證人群的反應率,提高患者的生存率,延長其生存時間及提高生活質量,使得更多患者受益。

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